1研究要素
1.1研究的問題和目的
藥物經濟學是一門以解決實際或假設經濟學分配問題爲目的的研究學科。着手開展藥物經濟學研究前，首先應明確研究的問題，包括提出問題和確立研究目的。藥物經濟學研究需要解決的是特定的醫療問題，如某一特定的疾病或某項治療方案。評價研究的對象不僅侷限於藥品，也可以包括疾病的治療方案（如手術治療和物理治療等）以及預防方案。在提出待解決問題並選擇目標的同時，也決定了包括研究對象、研究角度、備選方案、分析方法、成本和產出測算等具體研究方法的選擇。可能的研究角度包括支付方、醫療服務提供方、或全社會角度，在不同角度下的研究，成本和產出測算的內容不同並可能有顯著差異，這是因爲研究的目的和選取的方法都是爲了回答所提出的基於特定角度的問題。
1.2替代方案的選擇
替代方案又稱備選方案，指待評價的方案在臨牀治療過程中最有可能代替的衛生保健措施，是經濟性評價中的參照物。由於藥物經濟學研究的是比較性的成本效果，替代方案的選擇對結論有直接的和決定性影響，根據筆者評審澳大利亞PBAC藥品報銷申請和中國藥物經濟評價研究報告的經驗來看，這屬於評價中爭論較多的地方。通常替代方案應具有相同或類似的藥理特性，在以上條件無法滿足的情況下，則考慮在同一治療組中使用最多的選擇，或對照現行臨牀指南中的標準管理方案進行選擇。有的時候，可能需要選擇多個替代方案分別進行比較。不同的衛生系統下，同一藥品或干預措施的備選方案不盡相同，這主要是由於各國臨牀指南有所不同，並且醫療衛生保健措施的選擇很大程度上受到報銷系統的制約和限制。研究的過程中需要明確所選擇的替代方案，更需要對其進行詳細的描述和比較分析，以增加研究的透明度和可信度。
1.3衛生保健措施的臨牀功效
首先要分清臨牀功效(clinicalefficacy)和臨牀效果(clinicaleffectiveness)是兩個不同的概念，前者是把治療的結果放在理想條件下，如在臨牀隨機對照試驗中得出的治療效果結論，通常試驗條件經過嚴格控制，患者經過篩選、定期隨訪和有計劃的跟蹤，導致治療過程的依從性較高。但在現實治療過程中，這種理想的情況無法滿足，此時的結果稱爲臨牀效果。這種情況下，醫療措施的治療效果通常沒有臨牀功效那麼高。對臨牀試驗證明功效較差的醫療干預，不是我們關注的研究對象，除非該方案有其他方面明顯的優勢，比如耐受性較好、安全性較高或者使用方便增加依從性等。總之，當干預措施所帶來的健康收益無法平衡它可能的健康風險時，則放棄對其進行進一步的經濟性評價。因此，在開展藥物經濟學評價前，需要對臨牀效果，至少是臨牀功效有充分的掌握，在澳大利亞PBAC藥品申請指南和英國NICE醫療科技評估指南中，很大一部分內容都是關於臨牀證據的評價[6-7]。經濟評價方法的選擇也與所建立的相對臨牀功效密切相關，例如當明確與替代方案相比臨牀功效相似或相等的情況下，可以考慮使用最小成本分析法。可以說臨牀試驗的結果往往是藥物經濟學評價的基石。
1.4成本和健康產出的識別和測算
成本和健康產出是藥物經濟學評價的兩大要素，比較分析待評價方案和替代方案的成本和健康產出是研究的主要任務。儘管全面的測算成本和產出不可能實現或沒有必要，但重要和相關的成本和產出應予以識別，而後所識別的成本和產出可作爲變量進行分析並對其中可能的不確定性進行處理。根據研究問題和目的的需要，成本被分爲直接成本、間接成本和隱性成本，健康產出則有效果(efficacy/effectiveness)、效用(utility)和效益(benefit)幾種形式，這些分類有助於我們更有效地識別、計量並賦值。在研究過程中，對成本和健康產出數據的來源應予以詳細的考證和記錄。在不同等級的證據中，應選擇等級較高的證據，例如薈萃分析（Meta-analysis）和隨機對照臨牀試驗結果，而觀察性研究和專家意見等較低等級的證據通常不予以優先考慮。
1.5成本和健康產出的時間調整
由於評價和比較不同的項目或干預措施需要在同一個時間點進行，而我們所收集的數據並不一定發生在同一時間，或者許多醫療衛生服務項目都持續長達數年，相應的成本投入和收益也是跨時間延續的，這時候，需要對成本和產出進行時間調整。主要的原因是，由於人們對於花費（成本）和收益具有時間偏好，人們通常喜歡推遲花費而提前獲益。對成本和健康產出的時間調整，根據發生在過去或未來，分別利用醫療服務價格指數（medicalCPI）或貼現率進行調整。
1.6評價方法及評價指標
藥物經濟學評價有四種基本類型，分別是最小成本分析法(cost-minimizationanalysis)，成本效果分析法(cost-effectivenessanalysis)，成本效用分析法(cost-utilityanalysis)，成本效益分析法(cost-benefitanalysis)。幾種方法中成本的定義和測量都是相同的，主要的差別在於健康產出的定義和測量。最小成本分析是在產出相等或相似的情況下僅對成本進行比較分析。成本效果分析法中效果採用臨牀自然指標測量，與成本效用中的綜合效用指標相區別。而成本效益法是唯一採用貨幣單位對產出進行測量的方法。它們有各自的優缺點，有不同的適用條件並針對性的回答不同的問題。藥物經濟學評價中多數情況下，比較在成本和產出的差額部分進行，即增量成本效果比(incrementalcost-effectivenessratio)，進而對方案進行比較。此外，疾病負擔研究(burdenofdisease)也是藥物經濟學研究可能涉及的領域，它研究疾病、傷殘和過早死亡對整個社會經濟及健康的壓力，包括流行病學負擔、經濟負擔和人文負擔等方面。對不同疾病負擔的研究，有助於確定需要優先解決的衛生問題，但嚴格意義上來說它不屬於完全的藥物經濟評價，因爲它沒有同時考慮比較性成本和產出。
1.7決策分析模型的應用
決策分析模型提供在不確定性存在的情況下，根據治療的成本和健康產出，從若干可能的方案中選擇最優方案的決策分析框架。決策分析模型透過建立可視化的路徑圖將每個決策選擇與相應的結果聯繫起來。常用的決策模型分析方法有決策樹和馬爾科夫模型。在根據決策選擇和角度構造決策模型框架後，需要對時間軸、事件概率、各種可能選擇下的成本和產出進行定義賦值，並進行運算。由於在決策分析模型的構建和運算中需要採用一些假設，故分析結果存在不確定性，以下三個方面在處理評價結果的不確定性時應予以考慮：對估計的影響方向，可能帶來的結果是低估還是高估？對估計影響的強度是大還是小？在其他條件下估算的結果代替基礎測算的可能性？對不確定性的處理通常採用敏感性分析(sensitivityanalysis)，透過在一定可能的範圍內改變事件概率和成本等關鍵變量和假設，可以考察結果的穩定性，並估計可能的區間。敏感度分析可以對變量逐個分析(one-waysensitivityanalysis)，也可以採用同時分析多個變量的方法(multi-waysensitivityanalysis)。以上對藥物經濟學評價研究要素的概括性總結，對我們進行質量評價提供了方向和更強的針對性。更加細節的技術規範，已在《中國藥物經濟學評價指南及導讀》[1]中有詳細的介紹，筆者不再贅述。
2系統的評價藥物經濟學研究
根據以上介紹的研究要素，可提出一系列需要解答的問題，這不僅僅是系統地評價一份報告的過程，也是我們掌握研究中不確定性因素對結論進行推敲和論證的途徑。總體來說，在評價一個研究報告時，應嘗試從回答以下幾方面的問題入手：
2.1是否準確、清晰的陳述了研究的目的
研究報告的題目通常能告訴我們研究的對象和所採用的方法，同時也給出了所研究的問題，例如：“頭孢噻肟治療下呼吸道感染的成本效果分析”這個題目，即給出了評價的方案也點明治療的目的以及評價的方法。在報告開頭，研究目的應明確給出，包括目標人羣的選擇、是否同時研究成本和產出、是否爲比較性研究以及研究所採用的觀點。
2.2是否正確選擇了替代方案並做出充分的描述
在評價替代方案的選擇時，應考慮是否有其他可能的或更適合的方案被遺漏？替代方案的選擇是否與當地臨牀實際應用相符?對評價方案和替代方案應有充分的'描述和異同比較。包括一些有用的特徵如給藥途徑、劑量、適應證、副作用和安全警示等，以幫助瞭解替代方案的選擇和進一步比較分析。
2.3效用或效果是否已得到證明
臨牀效用或效果是經濟評價的基礎，需要對該部分數據予以充分的考慮併合理分析，證據的質量等級和可信度。Drummond[3]教授在數據分析應用上總結的幾個問題均可能造成效果數據有偏移甚至得出錯誤結論，例如有漏洞的間接比較、試驗樣本缺乏代表性、對臨牀試驗結果進行了不合理的時間外推、錯誤的整合多個來源的數據等。
2.4是否所有重要和相關的成本及產出都被正確地識別
經濟性評價所選擇的產出是否有實際意義，並且是否與評價目的最爲相關？此外，各部分的成本識別是否合理，對排除的成本項目是否做出了充分的解釋？所包括的成本項目主要有哪些？與所選研究角度是否一致？
2.5是否對成本和產出進行了正確的計量和賦值
在分析成本和產出計量、賦值的過程中，應檢查是否所有識別的成本都包括在內。一些需要分攤或特殊處理的成本有沒有合理的計量？或避免重複計入？各項目的數據來源是否可靠？產出的計量是否符合所提出研究問題的要求？分析的時間軸內，成本和產出是否進行了時間調整？並且調整是否合理？
2.6是否對不確定性進行了處理
對可能的不確定因素，研究應予以充分的分析和考慮，並在可能的取值範圍內進行敏感性分析。評判時需要對這些分析的合理性進行判斷，並考慮在各種可能情況下的結果。當結果對某些變量敏感，需要思考對決策會帶來怎樣的影響？
2.7是否對對侷限性進行了討論和分析
誠然，沒有一個研究是完美的，多數研究在討論結果的過程中會對研究的侷限性進行分析，這對於讀者是十分重要的資訊。例如，回顧性數據的使用可能帶來偏倚；而使用特定的人羣，會限制結果的應用範圍；樣本量不足或缺失數據則可能降低分析結果的信度。由於研究人員對研究的細節最爲清楚，如實的披露和分析可以增加研究的可信度和價值。
2.8結果對我們的決策是否有用
在考慮結果對我們的決策是否有用時，應注意比較現實環境和研究環境的不同。研究的結論可能是在不同的衛生系統、相異的人羣和經濟文化背景中進行與得出的。在應用這些研究結果時，應理性地判斷它們的價值，對可能的變化予以充分的考慮或對重要參數進行合理的修正，以保證經濟性評價結果的轉移應用不引入新的偏差。以上幾個方面中可能包含的問題不勝枚舉，不一而足。不同的疾病領域和健康技術及藥物治療可能需要更多有針對性地評判要求。在充分掌握研究要素的基礎上，可以從回答這些問題出發對研究報告進行分析，以判別該研究的質量以及對決策的適用度。然而，對這些問題的思考不僅僅侷限於評價階段，而應貫穿於整個研究評價的始終，從課題設計到研究報告完成。我們進行研究和撰寫報告的過程中始終需要抓住這些關鍵點，以提高研究的質量和可信度。
總而言之，藥物經濟學評價的質量與決策的正確與否息息相關，既然作爲輔助決策的工具，對其使用就應當遵循正確的方法，只有高質量、結論可靠的藥物經濟學研究才應被納入決策的過程，讓有限的醫療資源與資金真正流向最需要的環節。同時，筆者認爲我國迫切地需要建立藥物經濟學審評體系和國家層面的藥物經濟學評價機構，以制定相關評價指南和規範評價質量。健康技術評估屬於高度專業化的範疇，只有利用專業人才在完善的機制體制下，纔能有效提供高質量的評審意見供決策者參考。