發佈時間： 2003-6-19 作者：張軍臣 張延慶 張春芬
[關鍵詞] 內皮素；內皮素受體；拮抗劑；腦血管痙攣
摘要 內皮素受體介導了內皮素在蛛網膜下腔出血後腦血管痙攣時的血管舒縮功能
，內皮素受體拮抗劑在腦血管痙攣中的作用日益受到重視。文章就內皮素受體拮抗
劑對腦血管痙攣的預防和治療作用作了介紹。?
腦血管痙攣(CVS)是蛛網膜下腔出血(SAH)最常見的高危併發症之一，是SAH患者致
殘和致死的重要原因[1]。許多資料表明，內皮素(ET)參與了SAH後CVS和遲發性腦
缺血的病理生理過程，而這一過程是透過兩種ET受體(ET receptor, ET-R)介導的
[1，2]。近年來，對ET-R拮抗劑在CVS預防和治療中的作用進行了實驗和臨牀研究
，取得了一定的療效。?
1 ET-R拮抗劑的分類
自1991年首次發現ET-R以來，多種ET-R拮抗劑已在多種SAH模型中和SAH患者中顯示
出逆轉CVS的作用。按與ETA-R和ETB-R親和力的不同，ET-R可分爲：(1)選擇性ETA
-R拮抗劑，其對ETA-R的選擇性較ETB-R 高103~104倍，包括BQ-123、BQ-485、TA-
0201和TBC11251等；(2)選擇性ETB-R拮抗劑，包括BQ-788和RES-701-1等；(3)混合
性ET-R拮抗劑，包括Bosentan和TAK-044等，它們既能阻斷ETA-R，又能阻斷ETB-R
[3]。研究最多的是BQ系列和FR139317，但對Bosentan和TBC系列的研究正逐步成爲
熱點。
2 ET-R拮抗劑對CVS的預防作用
SAH前應用ET-R拮抗劑，使SAH後CVS減輕甚至不發生，則稱爲ET-R拮抗劑對CVS的預
防作用。1994年Itoh等[4]較早證明了ETA-R拮抗劑BQ-123對CVS的預防作用。他先
用微滲透泵向狗腦池內持續給藥，小劑量組1×10 -6mol/d，大劑量組5×10-6mol
/d，2 d後建立二次出血SAH模型，7 d後發現空白對照組基底動脈直徑縮小到原來
的(70.4±4.6)%，小劑量組(79.3±6.6)%，大劑量組縮小到原來的(97.6±7.8)%，
幾乎完全防止了血管痙攣。這表明BQ-123對CVS的預防作用呈劑量依賴性。Clozel
等[5]用大鼠單出血SAH模型也證明，腦池內給予?BQ-123?可以完全防止SAH後60
~120 min腦血流的減少，而靜脈給藥無此作用，說明作爲一種環狀多肽，BQ-123不
能透過血腦屏障。 ?
過去人們對ETB-R能否預防CVS一直持懷疑態度，因爲ETB-R包括ETB1-R、ETB2-R兩
種亞型，ETB1-R位於血管內皮細胞上，可引起血管鬆弛因子NO釋放而使血管舒張；
而ETB2-R位於血管平滑肌上，可介導血管收縮[1]。因此有人認爲，ETB-R阻斷劑有
可能與ETB1-R結合抑制NO的生成和釋放而加重CVS。最近，Zuccarello[6]的實驗證
實，ETB-R拮抗劑BQ-788(混合性ETB1/B2-R拮抗劑)和RES-701-1(選擇性ETB1-R拮抗
劑)均有預防CVS的作用。先向兔腦池內注射BQ-788或RES-701-1(10μmol/L)，1 d
後製作二次出血模型，7 d後腦血管造影顯示BQ-788組和RES-701-1組基底動脈直徑
較單純SAH組擴張20%，表明ETB-R拮抗劑可以預防CVS。?
SAH後，內皮細胞釋放的ET除引起血管痙攣外，還可引起血管壁的繼發性病理過程
，包括外膜炎症細胞浸潤、肌層腫脹和壞死以及內膜增生。Kikkawa等[7]對狗二次
出血模型用組織學方法證實，早期靜脈給予ETA-R拮抗劑TA-0201不僅能預防CVS，
並且還可以防止血管平滑肌和內皮細胞變性壞死，並抑制外膜白細胞浸潤。?
3 ET-R拮抗劑對CVS的治療作用
CVS發生後再用ET-R拮抗劑，CVS程度減輕，表明ET-R拮抗劑對CVS具有治療作用。
Zimmermann等[8]用狗二次出血模型證明了混合性ET-R拮抗劑Bosentan的治療作用
。實驗狗每天2次口服Bosentan(30 mg/kg)，對照組口服安慰劑，第8天時試驗組基
底動脈直徑縮小(13.1±11.2)%，而對照組卻縮小(30.7±12.4)%(P<0.001)。1998
年，Kita等[9]靜脈給予二次出血模型狗ETA-R拮抗劑S-0139發現，首次劑量0.83
mg/(kg·min)×12 min後予28 μg/(kg·min)劑量維持7 d，則痙攣的基底動脈和
脊髓動脈均擴張；如只給予28 μg/(kg·min)劑量維持，則無治療作用。藥物濃度
監測發現，S-0139進入SAH狗腦脊液的速度和濃度高於正常對照組。Sato等[10]的
實驗進一步證實，S-0139不僅擴張痙攣的基底動脈，而且也可改善CVS引起的腦缺
血癥狀。模型建立成功5 d後，10只SAH狗中3只出現輕度共濟失調(肌張力下降和步
態異常)，5只中度共濟失調(頭低垂和多涎)，2只重度共濟失調(不能站立)，而同
一時間腦池內給予?S-0139?的5只SAH狗中僅有2只表現爲輕度共濟失調。他們認
爲，繼發於CVS的小腦缺血是動物產生共濟失調的原因，S-0139透過抑制ETA-R介導
的血管收縮改善了臨牀症狀。Zuccarello[6]證實，ETB-R拮抗劑BQ-788和RES-701
-1也有治療CVS的作用。?
在CVS發生過程中，除血管平滑肌細胞外，血管成肌纖維細胞和Ⅴ型膠原也參與了
痙攣的發生機制。Ogihare等[11]用培養的腦血管細胞證實，ET-1能促進成肌纖維
細胞收縮血管，作用的強度與ET濃度呈正相關，ETA-R拮抗劑BQ-485能夠拮抗這一
作用。?
4 ET-R 拮抗劑的治療作用機制
Josko等[12]觀察SAH大鼠血清ET-1濃度的變化發現，SAH後30 min ET-1濃度升高，
60 min恢復至術前水平；但SAH前應用BQ-123 40 nmol的實驗組，其ET-1水平在SA
H後30和60 min時均高於術前，由此認爲ETA-R抑制CVS的機制可能是?BQ-123?競
爭性拮抗了ET-1對ETA-R的激動作用。?
Zuccarello等[6]探討了ETB-R拮抗劑防治CVS的作用機制。他們先用ET轉化酶抑制
劑磷阿米酮(phosphoramidon)處理SAH大鼠以抑制內源性ET-1，然後經枕大池給予
外源性ET-1 3 nmol/L，最後經腦池給予BQ-788(混合性ETB1/B2-R拮抗劑)和RES-7
01-1(選擇性ETB1-R拮抗劑)，並觀察ETB-R拮抗劑對血管痙攣的影響，結果發現，
ETB-R拮抗劑不僅未能使血管痙攣緩解，反而分別使基底動脈直徑縮小40%和50%。
他們分析認爲，如果ETB1-R活化誘導內皮細胞產生的內源性ET-1與SAH後CVS無直接
關係，那麼無論SAH後CVS還是注射外源性ET-1引起的CVS 均可因ETB-R拮抗劑加重
，而實驗結果顯示ETB-R拮抗劑緩解了前者，但加重了後者，由此他們提出，ETB-
R拮抗劑防治CVS的機制在於阻止了ETB1-R介導的內源性ET-1的正反饋釋放效應，而
與ETB2-R介導的縮血管機制無關。?
5 給藥途徑
ET-R拮抗劑的給藥途徑可分全身和局部兩種，全身給藥包括靜脈滴注、靜脈推注、
皮下注射和口服；局部給藥包括腦池內注射和鞘內注射。選擇何種給藥途徑取決於
藥物的理化性質，BQ-123不能透過血腦屏障，只能腦池內給藥[9]；S-0139、BQ13
5和FR13917都是普通的多肽，口服無效，靜脈或腦池內給藥均有效，但這也限制了
其在CVS中的應用。非肽類ET-R拮抗劑由於具有口服有效的特點，已引起人們的`很
大興趣。如Bosentan，是1994年由Clozel採用結構優化技術從Ro46-2005中提取的
一種新混合性ET-R拮抗劑，又稱Ro47-0203，其最大的特點是口服和靜脈注射均有
效，故較其他ET-R拮抗劑有更廣闊的應用前景。到目前爲止，在所有ET-R拮抗劑中
，Bosentan仍是最有效的[13]。Zuccarello等[6]報道，高選擇性ETA-R拮抗劑PD1
55080也是一種非肽類物質，口服後的絕對生物利用度高達87%。?
6 副作用
最近，Shaw等[13]對一種混合性ET-R拮抗劑TAK-044進行了Ⅱ期臨牀試驗。他們採
用隨機雙盲對照法對402例SAH患者進行了3個月的觀察，發現患者對TAK-044有良好
的耐受性，副作用包括高血壓和頭痛，這與TAK-044的擴血管效應有關，但患者都
能忍受。另外，患者對Bosentan也具有很好的耐受性，但靜脈注射可能會引起一些
興奮或刺激症狀。在動物實驗中，Bosentan不影響基礎血壓、心率，這一點是非常
有意義的，因爲目前常用於SAH治療的尼莫地平和其他藥物在治療的同時可引起明
顯的全身血壓下降。但有報道發現，Bosentan可引起猴癲癇、偏癱和顱內血腫，認
爲這些副作用是給藥劑量過大所致[14]。?
7 展望
目前，儘管仍有報道認爲ET-R拮抗劑不能治療CVS，但ET-R拮抗劑的發現必將爲CV
S的防治提供一條新的途徑。非肽類ET-R拮抗劑的研製和開發正引起人們的廣泛關
注，在不久的將來，非肽類ET-R拮抗劑有可能會在治療CVS中發揮越來越重要的作
用。?
參 考 文 獻
1 Sobey CG, Faraci FM. Subarachnoid haemorrhage: what happens to the ce
rebral arteries? Clin Exp Pharmacol Physiol, 1998, 25(11): 867-876.
?
2 Zimmermann M, Seifert V. Endothelin and subarachnoid hemorrhage: an o
verview. Neurosurgery, 1998, 43(4): 863-876.
3 Ishikawa K, Fukami T, Mase T, et al. Endothelin receptor antagonist w
ith various subtype-specticity: their discovery and use as pharmacologi
cal tool. Eur J Med Chem, 1995, 30(Suppl): S371.?
4 Itoh S, Sasaki T, Asai A, et al. Prevention of delayed vasospasm by a
n endothelin ETA receptor antagonist, BQ-123: change of ETA receptor mR
NA expression in a canine subarachnoid hemorrhage model. J Neurosurg, 1
994, 81(5): 759-764.
5 Clozel M, Watanabe H. BQ-123, a peptidic endothelin ETA receptor anta
gonist, prevents the early cerebral vasospasm following subarachnoid he
morrhage after intracisternal but not intravenous injection. Life Sci,
1993, 52(9): 825-834.?
6 Zuccarello M, Boccaletti R, Romano A, et al. Endothelin B receptor an
tagonists attenuate subarachnoid hemorrhage-induced cerebral vasospasm.
Stroke, 1998, 29(9): 1924-1929.?
7 Kikkawa K, Saito A, Iwasaki H, et al. Prevention of cerebral vasospas
m by a novel endothelin receptor antagonist, TA-0201. J Cardiovasc Pha
rmacol, 1999, 34(5): 666-673.?
8 Zimmermann M. Endothelin in cerebral vasospasm. Clinical and experime
ntal results. J Neurosurg Sci, 1997, 41(2): 139-151.?
9 Kita T, Kubo K, Hiramatsu K, et al. Profiles of an intravenously ?av
ai-? lable endothelin A-receptor antagonist, S-0139, for preventing ce
rebral vasospasm in a canine two-hemorrhage model. Life Sci, 1998, 63(4
): 305-315.?
10 Sato S, Yonetani Y, Fujimoto M, et al. Effects of an endothelin ETA-
Receptor antagonist, S-0139, on cerebral vasospasm and behavioral chang
es in dogs intracisternally administered endothelin-1. Life Sci, 1998,
62(13): PL191-197.
11 Ogihara K, Barnanke DH, Zubkov AY, et al. Effect of endothelin recep
tor antagonists on non-muscle matrix compaction in a cell culture vasos
pasm model. Neurol Res, 2000, 22(2): 209-214.?
12 Josko J, Hendryk S, Jedrzejowska-Szypula H, et al. Influence endothe
lin ETA receptor antagonist - BQ-123 - on changes of endothelin-1 level
in plasma of rats with acute vasospasm following subarachnoid hemorrha
ge. J Physiol Pharmacol, 1998, 49(3): 367-375.?
13 Shaw MD, Vermeulen M, Murray GD, et al. Efficacy and safety of the e
ndothelin, receptor antagonist TAK-044 in treating subarachnoid hemorrh
age: a report by the Steering Committee on behalf of the UK/Netherlands
/Eire TAK-044 Subarachnoid Haemorrhage Study Group. J Neurosurg, 2000,
93(6): 992-997.?
14 Hino A, Weir BK, Macdonald RL, et al. Prospective, randomized, doubl
e-blind trial of BQ-123 and bosentan for prevention of vasospasm follow
ing subarachnoid hemorrhage in monkeys. J Neurosurg, 1995, 83(3): 503-5
09.
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