關鍵詞: 抗菌藥 內毒素 青黴素結合蛋白
內毒素是革蘭氏陰性菌細胞壁外膜中的脂多糖成分,具有廣泛的生物活性。內毒素對機體造成雙重影響:少量內毒素刺激機體時,能增強特異性及非特異性免疫力,誘導產生干擾素等;而大量內毒素進入機體循環時,可造成廣泛而強烈的病理反應,如瀰漫性血管內凝血、多器官功能衰竭及休克等。內毒素在革蘭氏陰性桿菌引起的感染性休克中起着關鍵作用[1－3]。對於革蘭氏陰性菌敗血症病人,有些廣譜抗菌藥能有效地控制菌血症,但是臨牀資料證明病人的死亡率仍然很高,其原因可能與抗菌藥誘導細菌釋放內毒素有關[4,5]。由於在抗菌藥治療的過程中,隨着細菌的裂解,內毒素從細菌的細胞壁外膜釋放後進入血液循環,因而可能加重內毒素血癥,從而促進一系列的炎症反應,造成機體嚴重而廣泛的病理損傷。
1 抗菌藥誘導的內毒素釋放
在體外細菌培養系統中,已發現多種抗菌藥如β-內酰胺類[6~8]、氨基糖苷類[9]、氟喹諾酮類藥物[10]等均能引起不同程度的內毒素釋放,其中β-內酰胺類抗生素(如氨苄西林,頭孢噻肟,頭孢他啶,氨曲南等)能誘導多種細菌包括野生菌和突變菌(如大腸埃希氏菌,銅綠假單胞菌[6~8],肺炎克雷伯氏菌[11],流感嗜血菌[12]等)釋放大量的內毒素,在這些抗菌藥處理的細菌培養上清液中能檢測到內毒素含量比無抗菌藥處理者高几倍甚至幾十倍。β-內酰胺類抗生素誘導的內毒素釋放常常與其造成的細菌溶解伴隨發生,並與細菌溶解程度有一定關係。內毒素-細胞因子級聯反應所造成的全身炎症過程是發生內毒素休克的重要環節。抗菌藥作用於細菌後,由於細菌裂解及伴隨的內毒素釋放到培養上清液中,其上清液可刺激巨噬細胞及血管內皮細胞等產生大量的腫瘤壞死因子(TNF)和白細胞介素-6(IL-6)[13~15],這些炎性因子的大量產生可促進內毒素休克的發生。
有些動物體內實驗可觀察到與體外實驗一致的結果。給大腸埃希氏菌性腹膜炎家兔注射慶大黴素後,動物血液中細菌數量急劇減少,但血漿中內毒素含量較未治療者明顯增高[9]。用氨苄西林治療幼年大鼠流感嗜血菌性腹膜炎,造成較多的內毒素釋放入血液循環[12]。燒傷後感染肺炎克雷伯氏菌的敗血症小鼠,經頭孢他啶、氨曲南、亞胺培南治療後,小鼠血液中內毒素含量明顯增高,同時內毒素激活巨噬細胞產生大量的IL-6[16]。大腸埃希氏菌性腦膜炎家兔,經美羅培南和頭孢噻肟治療後,在腦脊液中可檢測到高含量的內毒素,同時腦脊液中TNF濃度也增高[17]。不同類型的抗菌藥所誘導的內毒素釋放水平有所不同,如拉氧頭孢對菌血症的清除作用與慶大黴素相似,但其誘導內毒素釋放的量比慶大黴素高20倍[18]。用D-半乳糖胺處理小鼠後,再造成大腸埃希氏菌性腹膜炎模型,發現用頭孢他啶治療比用亞胺培南治療引起更多的小鼠死亡,推測頭孢他啶誘導更多的內毒素釋放[19]。
雖然動物體內的研究結果不能外推到人,但這些研究證據提示了抗菌藥促進內毒素釋放,加重內毒素血癥的可能性。有些革蘭氏陰性菌敗血症患者在接受抗菌藥治療後,儘管血液中細菌數減少或消失,但大部分病人呈現血漿中游離及總內毒素含量增高(遊離內毒素含量升高2~50倍)[5,20]。流感嗜血菌感染的腦膜炎患兒,在接受頭孢他啶治療後,所有患兒腦脊液中游
離內毒素含量均增高,同時腦脊液中乳酸鹽及乳酸脫氫酶增高及葡萄糖下降,提示內毒素增高導致炎症加重[21]。用抗菌藥治療泌尿系感染後,尿液培養顯示細菌數下降,但尿中內毒素含量卻明顯增高。內毒素釋放的程度與所用的抗菌藥種類有關,其中β-內酰胺類抗生素所造成的內毒素增高更爲明顯[22]。這些臨牀資料表明,革蘭氏陰性菌敗血症患者經有些抗菌藥治療後,病人的菌血症減輕,但內毒素血癥改善不明顯或反而加重,這可能是病人高死亡率的原因之一。