二甲雙胍對2型糖尿病患者血清C反應蛋白水平的影響

摘要：目的：研究二甲雙胍對2型糖尿病（T2DM）患者血清C反應蛋白（CRP）水平的影響。方法：30例經磺脲類和α糖苷酶抑制劑治療2個月以上的T2DM患者隨機分爲兩組：①二甲雙胍組：加用二甲雙胍控制血糖；②對照組：加用安慰劑。兩組患者在治療前和治療12周後均檢測空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）、CRP，並計算胰島素抵抗指數（IR）。結果：二甲雙胍組血清CRP、FBG、FINS及HOMA-IR水平均明顯下降, 治療前後比較差異有顯著性(P<0.01) , 治療後二甲雙胍組與對照組比較也有顯著性差異(P< 0.05)。結論：二甲雙胍能夠降低T2DM患者的血清CRP 水平，並能夠降低T2DM患者胰島素抵抗性。　　關鍵詞：  2型糖尿病；  二甲雙胍；  C反應蛋白　　Effect of Metformin on the level of C-reactive Protein in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus　　Abstract： Objective: To study the effect of metformin on the serum level of C-reactive protein (CRP) in the patients with type 2 diabetes mellitus. Method: Thirty patients with type 2 diabetes mellitus who were treated with sulphanylureas and acarbose at least 3 months were randomly divided into 2 groups: ① metformin therapy group: patients received metformin additionally to control blood glucose; ② control group: patients received placebo additionally. In both groups,1 fasting blood glucose (FBG), fasting insulin (FINS) and CRP were measured before and 14 days after therapy, and insulin resistance indexes (IR) were calculated. Result: Serum CRP, FBG, FINS and HOMA-IR of metformin therapy group before and after therapy were significantly different (P<0.01), and those of metformin therapy group decreased more dramatically than that of control group after therapy (P<0.05). Conclusion: Metformin can suppress the serum CRP level of type 2 diabetes patients, and it also improves their insulin resistance.　　Key words:  Type 2 diabetes mellitus;  Mertformin;  C-reactive protein　　近年來，有多項研究表明, T2DM的發病機理還可能與炎症反應有關，在T2DM患者中CRP水平顯著增高［1,2］，提示CRP與T2DM的發生與發展相關聯。二甲雙胍作爲治療T2DM的口服降糖藥物，除具有抑制肝糖輸出、加強周圍組織對葡萄糖的利用和改善胰島素敏感性外，還能夠降低T2DM患者發生心血管疾病危險性，這一作用獨立於降糖作用［3］。但二甲雙胍是否對T2DM患者的CRP水平造成影響報道不多，本文觀察二甲雙胍對T2DM患者CRP、IR 等指標,探討二甲雙胍在降低血糖的同時對CRP的影響。　　1  對象與方法　　1.1  研究對象：T2DM患者30例，平均年齡(54.97±5.95) 歲。所有患者符合1998年世界衛生組織(WHO)的糖尿病標準診斷，試驗前均在合理的飲食控制、適當運動情況下，接受磺脲類和α糖苷酶抑制劑治療3個月以上。排除正在使用胰島素治療、糖尿病合併嚴重慢性併發症、外傷、手術、燒傷等應激情況者、急性心肌梗塞、風溼、結核、感染、腫瘤等急慢性炎症者。將30例患者隨機分爲兩組：二甲雙胍組（17例），平均年齡(55.61±5.81) 歲，其中男性10例，女性7例；對照組（13例），平均年齡(54.00±6.28) 歲，其中男性8例，女性5例。　　1.2  研究方法　　1.2.1  採用隨機、對照方法，所有患者均在合理的.飲食控制、適當運動情況下，在服用磺脲類和α糖苷酶抑制劑治療2個月以上的基礎上,於三餐後即刻服用試驗藥物12周(二甲雙胍組服用二甲雙胍0.25g，tid；對照組服安慰劑) 。　　1.2.2  實驗測定指標：CRP、FBG均採用BECKMAN 全自動生化分析儀測定， FINS 使用放射免疫法測定。　　1.2.3  胰島素抵抗指數按HOMA 模型計算， HOMA-IR=(FINS×FBG)/22.5［4］，該指標用ln轉換爲接近正態分佈後進行比較。　　1.3  統計學方法：數據用(±ｓ)表示,分析採用ｔ檢驗分析；所有數據均用統計軟件SPSS10.0分析。　　2  結果　　2.1  二甲雙胍對T2DM患者血清CRP 的影響：T2DM患者二甲雙胍組經二甲雙胍治療12周後, 血清CRP 水平明顯下降, 治療前後CRP比較差異有顯著性(P<0.01) , 治療後二甲雙胍組與對照組比較也有顯著性差異(P< 0.05) ，見表1。　　2.2  二甲雙胍對T2DM患者FBG及FINS水平的影響：二甲雙胍治療12周後, T2DM患者FBG及FINS 水平明顯下降, 治療前後FBG及FINS比較差異有顯著性(P<0.01) , 治療後二甲雙胍組與對照組比較也有顯著性差異(P< 0.05) ，見表1。　　2.3  二甲雙胍對T2DM患者胰島素抵抗的影響：二甲雙胍治療12周後, 反映胰島素抵抗的指數HOMA-IR明顯下降, 治療前後HOMA-IR比較差異有顯著性(P<0.01) , 治療後二甲雙胍組與對照組比較也有顯著性差異(P< 0.05) ，見表1。　　
表1  兩組患者治療前後FBG、FINS、HOMA-IR、CRP的變化(略)　　P<0.05 與對照組比較；＃P<0.01與治療前比較　　3  討論
　　
　　CRP是人體急性時相反應最主要、最敏感的標誌物之一，它所反應的是各種疾病導致組織損傷、感染、炎症時體內炎性反應的程度。近年來的研究表明, T2DM患者血漿CRP 的基礎水平較未患T2DM者明顯升高［5］，T2DM患者可能存在一種低度的慢性炎症狀態，其可能機制爲:①胰島素抵抗：胰島素可阻斷肝臟合成CRP，胰島素抵抗或胰島素敏感性降低則造成胰島素的生理作用下降,導致CRP 合成增高。此外,胰島素抵抗時TNF-α的表達和合成增高,作用於肝臟導致CRP 增加,並可透過抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性而加重胰島素抵抗,進一步促進前炎性細胞因子的產生。②高血糖症可促進胰島細胞分泌炎性介質白細胞介素6（IL-6） ,大量的IL-6 可作用於肝臟,使CRP 生成增加［6］。
　　
　　本實驗觀察到T2DM患者經二甲雙胍治療12周後, T2DM患者血清CRP 水平明顯下降,並且與血糖及胰島素敏感性的改善呈一致的變化。這提示經過二甲雙胍治療後其體內的炎症反應可能有所緩解,可能的機制爲:二甲雙胍主要透過減少肝糖原的異生及肝臟葡萄糖的輸出,促進肌細胞葡萄糖的無氧酵解,增加肌肉等外周組織對葡萄糖的攝取,從而增強了組織對胰島素的敏感性,延緩葡萄糖在腸道的吸收,從減輕胰島素抵抗和降低血糖兩方面間接減少CRP 生成。有研究表明，CRP可能是參與動脈粥樣硬化形成的重要炎性因子［7,8］，因此，T2DM患者應用二甲雙胍，可能透過降低其血清CRP水平降低發生血管併發症的危險性。　　參考文獻：　　［1］  Dilys JF, John N, Muridl JC, et al. C-reactive protein is an independent predictor of risk of the development of diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study［Ｊ］. Diabetes, 2002, 51: 1596-1600.　　［2］  Barbara T, Hannelore L, Andrea S, et al. C-reactive protein as a predictor for incident diabetes mellitus among middle-aged men［Ｊ］. Arch Intern Med, 2003,163:93-99.　　［3］  DeFronzo RA, Goodman AM. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group［Ｊ］. N Engl Med,1995，333:541-549.　　［4］  Matthews DP, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor GA, Treacher DF, Turner RL: Homeostasis model assessment: insulin resistance and ?-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man［Ｊ］. Diabetologia，1985，28 :412-419.　　［5］  Pradhan AD ,Manson J E ,Rifai N ,et al. C-reactive protein ,interleukin-6 ,and risk of developing type 2 diabetes mellitus［Ｊ］. JAMA,2001,286(3) :327-334.　　［6］  張平安,吳健民,李豔. C-反應蛋白與2型糖尿病［Ｊ］. 國外醫學臨牀生物化學與檢驗學分冊，2004,25(3):231-233.　　［7］  Emsley HC, Tyrrell PJ. Inflammation and infection in clinical stroke［J］． Cereb Blood Flow Metab, 2002,22(12):1399-1419.　　［8］  Winbeck K, Poppert H, Etgen T, et al. Prognostic relevance of early serial C-reactive protein measurements after ischemic stroke［Ｊ］. Stroke, 2002, 33(10):2459-2464.