輸血相關性急性肺損傷是指在非心血管衰竭或血管內容量超載的情況下，輸血6h後產生的急性雙側肺水腫，下面是小編蒐集整理的一篇探究輸血相關性急性肺損傷病理機制的論文範文，供大家閱讀檢視。
近期研究表明，輸血相關性急性肺損傷（TRALI）損害程度在輸血誘發的併發症中居於首位[1]。TRALI被認爲是一種新型的急性肺損傷，一般發生在任何血液製品輸液6h後，甚至會導致5%~10%的致死率[1]。
儘管TRALI的發病機制現今尚未完全瞭解，但TRALI產生的主要病理生理學機制已被闡明，目前主要有兩種：（1）TRALI介導的抗體反應;（2）雙擊模型。輸血可引發TRALI患者發生強烈的固有性免疫反應[2]，但這種免疫反應是如何被激活的仍然需要深入探討。現就TRALI的研究進展做簡要概述。
1、TRALI的發病機制
近年來對TRALI的發病機制有大量的研究[2—3]。TRALI是指在非心血管衰竭或血管內容量超載的情況下，輸血6h後產生的急性雙側肺水腫。典型的臨牀特徵是輸血1~6h後，初期發生呼吸困難，缺氧或低氧血癥和低血壓，並常伴有發熱的症狀。TRALI發生的主要位點是微脈管系統，因爲肺的毛細血管網是輸入血液或血液製品最先到達的位點[4]。
嗜中性粒細胞能同時經過肺和肺內皮，因而在應對TRALI反應發生過程中起到了中心作用。大量研究表明，嗜中性粒細胞的聚集和激活，以及與內皮細胞的單獨或同時激活都會誘導肺內多種機制的產生，使肺微血管系統發生炎症，從而導致毛細血管滲漏，最終發展爲肺水腫。嗜中性染色聚合物是在已故患者肺部和肺組織切片中檢測到的最爲顯着的組織病理學特徵。肺微血管系統的炎症反應被認爲是由激活的內皮細胞和嗜中性粒細胞透過分泌細胞因子，釋放促炎調節物質，產生活性氧簇（reactiveoxygenspecies，ROS）和蛋白溶解酶而產生的作用。此外，肺內的血小板可能也涉及到嗜中性粒細胞和內皮細胞調節的血管炎症反應[3—5]。然而至今TRALI發生的準確機制還尚不清楚。
大部分研究對TRALI發病提出了定向豁免和抗體介導機制，也有部分研究提出"雙擊"概念。現有的研究表明，這兩種機制都可能涉及到，TRALI只是代表由噬中性粒細胞啓動/激活，內皮損傷/炎症及毛細血管滲漏等症狀的出現，而這些現象的產生不論患者是否存在危險因素，都可能由抗體和其它生物反應修飾基因單獨或同時作用引起。
2、TRALI的病理機制
2。1TRALI介導的抗體反應
透過早期的研究發現，血漿豐富的成分，如新鮮凍存的血漿和分離出的血小板及抗白血病抗體等許多的免疫供體都與誘導TRALI有關聯。這表明存在供抗體的被動轉移現象，如白細胞凝集反應就是由於輸入血漿成分，導致同源抗體在病患的嗜中性粒細胞中表達[6—7]。隨後具有表面活性抗原的嗜中性粒細胞被激活、放大，從而使肺微脈管系統內的成分激活，釋放大量嗜中性粒細胞、ROS和其它的嗜中性粒細胞生物活性產物，最終導致內皮損傷、發生炎症反應。發生炎症反應的內皮會有大量的體液滲漏到肺間質中，產生TRALI的各種臨牀症狀。Silliman等[8]報道，在65%~90%的TRALI供試體中能檢測到白血病抗體。
2。2"雙擊"理論
並非所有患者輸入近親抗體都會引起TRALI嗜中性粒細胞的抗原反應，因此由Silliman等首先提出了"雙擊"機制[8]。隨後有大量的研究也支援該理論[8]。理論闡述的第一次攻擊是在啓動階段，由初始的'損傷到肺內皮，從而使內皮激活，導致患者自身的肺血管牀上的嗜中性粒細胞激活、粘着以及發生後續的反應。經典的促炎內皮激活反應主要是由嚴重的感染或膿血癥引起的，而現今研究表明，外部創傷和機械性通氣模式的改變同樣會導致促炎內皮的激活。第二次攻擊是由輸入的血液和血液成分介導的，也可能涉及生物反應修飾基因，如活性脂質分子或白血病抗體的集聚。二次攻擊能推動已接觸過抗原的嗜中性粒細胞活化，從而導致肺微脈管系統損傷擴大化，形成體液滲漏引起TRALI的主要臨牀症狀肺水腫。
有研究者透過儲存的血液製品誘導由脂多糖啓動肺損傷的動物模型，從而驗證"雙擊"理論[9]。實驗中提前用脂多糖處理大鼠，再經儲存的血液製品的誘導後觀察到大鼠肺的微脈管系統中的噬中性粒細胞增加，並擴大ROS的生成，彈性蛋白酶釋放以及內皮細胞內的附着分子表達增加。而將脂多糖灌輸小鼠的實驗發現，無論是體內還是體外脂多糖均能引起內皮激活和噬中性粒細胞在肺內皮積聚。而粘連性的噬中性粒細胞只有在受到刺激時纔會全面激活，如脂多糖能誘導血小板經炎症小體調停肺損傷[10]。
3、TRALI與固有性免疫反應
透過微生物病原體對固有性免疫系統的研究發現，其作爲第一道宿主防護髮揮着重要作用。少量高保守性的微生物基序能被模式識別受體（patternrecognitionreceptors，PRRs）識別的過程被稱爲病原體相關的分子模式，而相關分子一般在典型的免疫細胞（如樹突狀細胞、巨噬細胞和中性粒細胞）及非免疫性細胞（如血管細胞、上皮細胞和成纖維細胞）中表達。
有些受體如Toll樣受體（Toll—likereceptors，TLRs）、NOD樣受體（nucleotideoligomerizationdomain（NOD）—likereceptor，NLR）及其家族的NLRP3等，同樣能在任何細胞和組織損傷時感知多種內源性分子的增加，繼而自體或形成複合物發揮作用。最初的DAMPs（damage—associatedmolecularpatterns）定義爲"任何危險性損傷的信號"，因爲這些內源性宿主衍生的非微生物分子在組織損傷或細胞死亡後隨即釋放，並具有代替病原相關分子模式（pathogen—associatedmolecularpattern，PAMPs）激活促炎反應的相似功能。
DAMPs是一個典型的高保守性核x白，作爲染色質結合因子的骨架結構連接DNA，並能促進在DNA特殊結合位點的蛋白聚集。通常情況下，DAMPs是由免疫細胞分泌或瀕死細胞釋放的隱性分子[11]。在組織損傷過程中，細胞或細胞核一般會失去其結構完整性，而內源性DAMPs通常情況下呈螯合狀態，如與脂質、蛋白或核酸螯合到達膜面並與細胞溶質內的固有性免疫受體結合。
固有性免疫系統涉及至少5個PRR家族，它們共同協作識別這些外源性PAMPs和內源性DAMPs∶TLRs、NLRs、RLRs、CLRs以及新近發現的ALRs受體[12—13]。此外，非典型的PRRs受體，如晚期糖基化終末產物受體（[advancedglycationendproduct（AGE）receptor，RAGE]）及其配體也已經被識別。RAGE最初是作爲晚期糖基化終末產物（advancedglycationendproduct，AGEs）的受體被發現，但後來發現其也能與非AGE配體如高遷移率族蛋白B（highmobilitygroupbox1，HMGB1）和S100/鈣粒蛋白產生作用。
儘管固有性免疫系統在最初是被認爲只能定向作用於病原體導致的組織損傷，而現今研究發現其能直接作用於任何大小的物理、化學或環境因素導致的損傷。透過對PAMPs或DAMPs的識別，固有性免疫系統能夠對傳染性和非傳染性炎症反應迅速應答，從而迅速募集免疫細胞如中性粒細胞和巨噬細胞，以及產生促炎因子、炎症趨化因子和附着因子。此外，血小板和血管細胞，如上皮細胞和血管巨噬細胞，由於它們與中性白細胞具有交叉對話關係，因此也常參與到固有性免疫系統產生的炎症反應中。
無論是傳染性還是非傳染性的炎症反應都會消退使組織或創傷修復，並重新建立和維持內穩態。
炎症反應是非常重要的宿主防禦措施，能夠對抗包含病原體在內的多種損傷。但如固有性免疫炎症反應不能被控制，反應擴大時甚至會對宿主產生損傷，從而產生急性或慢性的疾病，如敗血症、動脈粥樣硬化、關節炎及阿茲海默病等[14—17]。研究表明輸液相關的急性損傷，尤其是TRALI都是由固有性免疫系統導致的。
4、TRALI與炎症反應
4。1炎症小體
PRRs參與多種不同信號通路的級聯反應，透過轉錄和非轉錄途徑導致促炎基因的表達，如先後甚至同時激活朊酶類和吞噬作用，而這些反應進程的分子平臺就稱爲炎症小體，它在建立組織炎症反應中發揮至關重要的作用。炎症小體是細胞內多蛋白組成的複合物，由傳感識別受體、結合蛋白ASC和炎症蛋白水解酶caspase—1等必需成分組成。由DAMPs或PAMPs激活的炎症小體會導致caspase—1自動催化分裂。
caspase—1一旦激活，立即形成白介素IL—1β和IL—18的前體，進一步產生具有生物活性的細胞因子。
NLRP3是一種典型的炎症小體，具有抗傳染性和非傳染性炎症的多種突出功能，因此受到了廣泛關注。
它主要位於巨噬細胞中，但在中性粒細胞和內皮細胞中同樣存在[18—19]。事實上，NLRP3是NLR家族的主要成員之一，也是PAMPs、DAMPs、內源性ATP和某些內、外源性微粒的重要傳感器。NLRP3炎症小體的全面激活需要兩個主要步驟，初始化啓動步驟和激活步驟[20]。初始化啓動步驟會導致NLRP3上游基因的表達，同時還會導致IL—1β前體的表達，因而控制着整個炎症小體的初始激活。值得注意的是，NLRP3初始刺激/信號包括PRRs所有配體，如TLRs、RLRs和NLRs的參與。這個過程主要是透過PRR激發的轉錄過程，導致NLRP3上游表達增強，並誘導IL—1β前體的mRNA/IL—1β表達，炎症小體激活[21]。而刺激髓樣細胞分化蛋白（myeloiddifferentiationfactor88，MyD88）或Toll樣受體信號分子TRIF同樣能夠誘導NLRP3的表達[22]。此外，確定性的PAMPs，如LPS，都能夠透過TLR4補給的MyD88和TRIF刺激包括DAMPs、HMGB1和熱休克70kDa蛋白（heatshock70kDaprotein，HSP70）在內的轉錄通路。
NLRP3的激活本身不同於初始化啓動步驟。儘管對炎症小體已有深入研究，但是如何誘導炎症小體的激活仍然需要進一步探討。有研究發現PRRs能直接結合其同源激活物質，而物理和化學的不同刺激都能誘導NLRP3依賴性IL—1β的釋放，因此被認爲並不是NLRP3激活的真正機制。
研究者們對炎症小體的激活方式提出了3種可能途徑，但是這些因素都並非具有排他性。微孔狀毒素類激發的鉀離子的外流、細胞膜的破裂或配體激發的通道都可能導致NLRP3炎症小體的集合。在細胞死亡的過程中，胞外具有高濃度的ATP，能夠激活NLRP3炎症小體，使胞內的K+濃度恢復到近50%[23]。而這個過程中NLRP3的激活被認爲是透過eATP與2型跨膜上離子嘌呤受體P2X7結合，經P2X7受體相關的陽離子通道，調控K+外流。
4。2非炎症小體
吞噬體微粒是另一類能夠激活NLRP3的DAMPs刺激物，它也可以透過非炎症小體依賴性通路刺激炎症反應[24]。研究發現尿酸鈉（monosodiumurate，MSU）和脫水焦磷酸鈣（calciumpyrophosphatedehydrate，CPPD）結晶對NLRP3的激活和IL—1β的釋放有重要的意義[25]。由NLRP3能傳感到MSU和其它如二氧化硅和石棉等晶體微粒物，而這種作用並不只限制於外源性無機化合物[18]。溶酶體能阻斷結晶激活NLRP3。微粒激活NLRP3需要微粒被吞噬綁定和吸收才能發揮作用。結晶誘導的NLRP3炎症小體激活需要經過溶酶體干擾發揮作用，而結晶本身並不能被識別感知。如二氧化硅或者MSU誘導溶酶體的損害和泄露被認爲是一種由固有性免疫系統誘導的DAMP。另有研究報道，組織蛋白酶B能到達胞漿誘導底物裂解，從而導致NLRP3激活[26]。
4。3其它
ROS的產生是一種高度進化的保守性危險信號，直接或間接誘發NLRP3的激活。NLRP3激活劑和巨噬細胞吞噬微粒都會產生大量ROS[27]，而ATP誘導炎症小體的激活也與ROS有關聯[28]。
5、展望
TRALI是一種不可控的由固有性免疫系統介導的擴大化炎症反應，屬於"自身炎症性疾病"。而自身炎症性疾病是唯一由於PAMP激活NLRP3炎性小體和不同類別的DAMPs，並伴隨caspase—1活性及IL—1和IL—18分泌的失常而引發的疾病。涉及固有性免疫系統介導炎症反應的疾病數量不斷增加。現今干預治療的新方法正在出現[28]。如何阻滯DAMPs和（或）PRRS，以及抑制固有性免疫分子傳出（如激活NLRP3炎性體產生IL—1），爲今後新的治療策略。
爲了更準確地瞭解固有免疫系統在TRALI中潛在作用，研究將首先致力於尋找不同加工方法和儲存時間的血液製品相關中潛在的DAMPs。隨後的研究，旨在利用單克隆抗體或特定分子抑制劑干擾這些DAMPs。另外，降低eATP的水平，例如透過刺激其擊穿，將是另一種有望的治療方法。而嘌呤信號系統可能會開啟如急性肺損傷用於治療炎症性疾病的新的治療途徑。TRALI的"雙擊"模型對控制先天免疫過度刺激肺部嗜中性粒細胞、血小板、血管內皮細胞和巨噬細胞產生的潛在不利後果，爲臨牀條件下儲存的血液/血液成分輸血過程中產生的嚴重PAMP和（或）DAMPs的研究，以及對未來治療方案設計和實施的進展提供有效的資訊。
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