發佈時間： 2003-11-16 作者：李 強??
[關鍵詞] 病例對照研究 病因學研究 危險因素
病例對照研究是一種典型的回顧性研究. 這種研究方法是選取某種特定的患者
作爲病例，和未患該疾病的個體(對照)進行比較，研究兩組個體暴露於某個或某些
可能危險因素(或保護因素)頻度的差異，來觀察這些因素是否與該病存在聯繫以及
聯繫的強度. 這些危險因素可以是遺傳的、心理的或營養缺乏、營養過剩等，保護
因素可以是人爲的干預措施，也可以是自然的干預措施. 因病例對照研究相對於前
瞻性的隊列研究來講，具有花費低，收效快等明顯優點，所以被人們廣泛採用. 其
基本特點：①研究開始時間是在疾病發生之後進行的；②研究對象按患病與否分爲
病例組與對照組；③被研究因素的暴露情況由研究對象透過對過去的回顧來提供；
④探討疾病與暴露因素關聯的順序是由果到因，必須確定暴露是發生在疾病之前；
⑤只能判斷暴露與疾病是否有關聯及關聯的程度，不能下因果聯繫的最終結論. ?
?
1 病例對照研究的設計要點?
1.1 提出可疑危險因素 臨牀醫生根據臨牀觀察、病例總結及閱讀醫學文獻，提
出危險因素的假說. 一種疾病可以有多種危險因素，但要結合資料獲得的可能性及
時間、經費等條件，儘可能縮小假說的範圍，使研究的危險因素明確、具體. ?
1.2 確定目標人羣 病例對照研究所涉及的人羣爲目標人羣. 這個人羣必須同時
具有暴露於研究因素的可能和發生研究疾病的可能. 病例和對照的選擇都應是在目
標人羣中進行的. 有時具有某病的病例及非病例(對照)不一定都符合研究條件，在
選擇病例組和對照組時都應予以排除. 如，在研究近期應用口服避孕藥和心肌梗塞
關係時，所有的絕經期婦女、做過絕育手術的婦女以及因某些慢性病而被禁用口服
避孕藥的婦女，都不屬目標人羣. 因爲這些個體根本就不具有使用口服避孕藥的可
能. 所以，在進行病例對照研究時，首先要確立目標人羣. 確定目標人羣之後，才
能着手進行病例和對照的選擇.?
1.3 病例的選擇 病例的選擇首先要力求符合公認的診斷標準，保證病例的診斷
準確無誤，有時甚至要求疾病的病理分型也相同. 對診斷有疑問的患者不應納入病
例組中，病例來源可以是社區居民中的某病患者，也可以是在醫院就診的患者. 在
選取病例時，儘可能選取病因學上同源的一組個體. 病例一般可分爲3種類型，即
發病病例、患病病例和死亡病例. 在病例對照研究中，首選的應是發病病例，因爲
發病病例有患病病例和死亡病例所不具備的優點：①發病時間更接近於病因暴露時
間，病例能更好地回憶自已的有關經歷和暴露史，並且容易得到就近的病歷資料、
職業暴露或其他記錄：②發病病例能自己回答問題，比死亡病例靠親友、家屬回答
要準確的多；③發病病例剛被確診就接受調查，尚未受到各種決定生存因素的影響
，而患病病例是以往確診的大批發病病例中的殘存者，如果某種因素對生存有影響
的話，則可能導致錯誤的結論；④如果發病病例收集完全的話，我們可以得到某種
疾病的發病率. 應用現患病病例也有一明顯的'優點，就是他們的資料現成可得. 死
亡病例因較難獲得準確可靠的資料，現在已很少被人使用. 在選擇病例時，所選病
例對目標人羣應有較好的代表性，所選病例應包括輕重各型病例.?
1.4 對照的選擇 對照組的選擇是決定病例對照研究成功與失敗的關鍵環節. 對照
組選擇的正確與否直接關係到結果的真實性. 對照組原則上應與病例組有同一來源
，即來自同一地區、同一社區中未患所研究疾病的居民(人羣對照)，或同一醫院中
未患所研究疾病的其他患者或健康體檢者(醫院對照). 當病例是來源於某個人羣基
礎的系列時，選取一般人羣對照可以保證與病例系列的高度可比，使研究結果有較
高的普遍性. 但這種人羣對照所花費人力、物力較大，所選中的個體常常不予合作
或不易找到，應答情況比其他類型的對照差. 選取醫院患者作對照時，通常較爲可
靠，他們有充裕的空閒時間並且能夠合作. 選擇醫院對照時，還可以使病例和對照
組間有關決定住院的因素相似. 醫院對照的一個嚴重缺陷，就是對照可能因爲某個
與病因學特徵有關的條件而有選擇性地入院，並且這種選擇性傾向和病例是不同的
. 這時，就會使結果產生偏差. 且醫院對照還可能因病種不同，對照和病例回憶時
可能的思維內容也不一定相同. 例如肺癌患者可能更注重於回憶其吸菸史等，而胃
癌患者可能更注重回憶其飲食方面的變化. 對於某項具體的病例對照研究，是選擇
人羣對照，還是選擇醫院對照，不能一概而論，要根據研究的具體情況，如病例的
來源、性質、選擇個體的方法等而定. 有時在某項病例對照研究時，即包括人羣對
照，又包括醫院對照. ?
在確定和選擇對照個體的時候，①儘可能利用與病例相同的診斷方法，來確
定所選對照個體不具所要研究的疾病. 其實這一條件本身就包含了兩方面的意思，
即一方面要求對照個體未患所研究疾病；另一方面，要求病例和對照的診斷手段最
好一致. 因爲同一疾病用不同的診斷方法進行診斷時，可能有不同的敏感性和特異
性；如果用確定病例和對照的診斷方法不同，就有可能對照中混入輕型病例. 如，
確定消化性潰瘍依靠病史、鋇餐檢查和(或)內鏡檢查，確定對照只憑無典型的疼痛
史則可能在對照組中混入無疼痛的潰瘍患者. 這一點講起來容易，做起來有時非常
困難. 如果用於確定病例的診斷方法費用昂貴或對人體有害，就不可能對對照也全
部採用同樣的診斷方法來排除所研究疾病. 如果從曾經做過相同診斷試驗的其他患
者中選取對照，也是不合適的. 因爲做同一種診斷試驗的患者，可能有同器官的疾
病，而同一器官的疾病又可能有相同的病因. 但值得慶幸的是，病例對照研究多用
於研究罕見疾病，對照個體存在所研究疾病的概率很小，一般情況下可以忽略. ②
對照與病例要有可比性.
爲了保證對照與病例的可比性，許多病對照研究加上了相應的配對條件. 在
注重這種兩組可比性的時候，也不能過份追求. 如果要求病例和對照除研究因素以
外，其他因素都相同的話，就可能導致過度匹配. ③在選擇醫院對照時，應將與研
究因素有關的疾病從對照中排除. 如果不排除這類疾病，可能就會出現研究因素的
危險性做出過高或過低的估計. 例如，在研究服用阿斯匹林和心肌梗塞的關係時，
如果對照中包括有因慢性關節炎而住院的患者，因爲這些患者比一般人羣使用阿斯
匹林機會多，結果就可能會低估阿斯匹林的危險性. 如果對照中包括慢性消化性潰
瘍的住院患者，因爲這類患者會減少阿斯匹林的使用，結果又可能會過高地估計阿
斯匹林的危險性. 所以，這兩類患者都應從對照中排除. 此外，對照組所患疾病應
在解剖學、病理生理學上與所研究疾病無關聯. 如研究肺癌時，慢性支氣管炎、肺
心病患者就不應作爲對照.?
1.5 配對和分層 配對是指用特殊的限制方法，根據病例組中每個病例的特徵，
爲每一例病例匹配一個或多個對照，強制性使病例和對照在某些混雜因素上保持一
致，以達到消除混雜因素影響的目的. 配對的條件或變量應該是與疾病無直接關係
的因素. 如果配對變量中包括了疾病的危險因素或病因，就不能正確分析該因素與
疾病的關係. 常用的配對變量有年齡、性別、入院日期、血型、收入水平、文化教
育水平等. 具體某項研究的配對條件應視具體情況而定. 但總起來說，配對條件或
變量不宜太多，否則將給對照的選擇帶來困難. 病例與對照的配對比例一般可爲
1∶1，1∶2，1∶3，最多不宜超過1∶4. 小樣本研究以及因病例的某些構成(如年
齡、性別構成)特殊時，配對最適合. ?
分層和配對一樣，都是用來消除混雜因素影響而經常被採用的一種方法. 分
層是指先按欲控制的混雜因素的不同組合將總體分層，然後從各層中按預定的對比
比例隨機抽樣. 例如，研究45歲以上人羣中飲酒因素與心臟病的關係時，可將年齡
分爲4個組(45～，50～，55～，60～)，按性別分兩組，將總體按不同的年齡、性
別組分成4×2個層，然後從這些層中按一定比例隨機抽取病例和對照的樣本，這樣
就可以使兩組中年齡、性別因素達到均衡、一致. ?
1.6 樣本量的估計 樣本量的估計是病例對照研究成敗的一個重要因素. 樣本量
太小，組間差異可能就不能充分表現出來；樣本量過大，又會造成人力，物力上的
不必要的浪費. 在臨牀實際工作中，樣本量的大小經常會受到許多因素的影響，如
病例和對照的來源、財力、人力、完成日期等限制. 在估算樣本量之前，要明確以
下幾個指標：①所研究的危險因素在對照組中的暴露率(P0)；②預期的OR值；③要
求的顯著性水平，即α值，一般取α=0.05或0.01；④研究要求的把握度(power值
)，power值=1-β，β即爲第二類誤差，一般要求power值在0.8，0.9以上，對把握
度要求愈高，樣本含量也越大.
1.7 設計調查表，實施調查 病例對照所研究的危險因素的暴露情況，主要是根
據被調查者的回憶和有關記錄而獲取. 所以，制定調查表是非常重要的. 調查表應
儘可能地包括所能估計到的一切可疑的危險因素，不能遺漏. 因爲病例對照研究的
目的是從果到因. 如果重要的有關因素被遺漏，則弄不清導致結果的真正原因. 爲
了得到一個有的放矢的調查表，往往需要對所制定的調查表在一個小範圍內試用，
瞭解其可行性和完整性，根據試用結果進行補充修改，最後制定出適用的調查表.
?
提問的方式可分開放式和閉鎖式兩種. 在預查中，可設一些開放式的問題. 比
如，你認爲你患某病可能是什麼原因造成的這樣的提問有時會得到一些寶貴的研究
者意想不到的重要因素，對完善調查表很有好處. 但這種開放式提問對調查者要求
較高，所獲得的資料內容比較多，整理和統計調查表要花很多時間. 正式的大樣本
的病例對照調查常用閉鎖式提問，這種提問要求表中問題的答案要包括一切可能的
結果，所得到的調查結果比較精確統一，易於編碼統計. 比如，調查新生兒的餵養
方式，應包括人工餵養、母乳餵養和混合餵養三種可能的結果.???
2 病例對照研究的資料分析?
病例對照研究結果的分析，主要是利用統計學方法檢驗暴露與疾病之間有無聯繫、
聯繫的強度如何. 病例對照用於病因學研究時，可以先將每個因素的致病效應列成
四格表的形式，運用χ2檢驗比較該因素與致病效應間有無聯繫，計算OR值及其95
%可信限. 然後，再對那些疾病發生有聯繫的因進行多因素分析，最後篩選出主要
的危險因素. ?
3 病例對照研究的應用?
3.1 病例對照研究的優點 ①病例對照爲回顧性研究，不影響住院病例的治療，
很少涉及倫理學問題. ②此法需要樣本量較小，特別適用於罕見病及潛伏期特別長
的疾病的病因學研究. 對罕見病來說，如果用前瞻性研究方案，往往需要較大的樣
本量，在實際工作中有時難以做到. 對於潛伏期特別長的疾病，如果用前瞻性設計
方案，則需等待很長時間去觀察致病效應是否發生，而採用病例對照研究方案，則
可避免上述缺點. ③病例對照是透過詢問研究對象的既往暴露史，多數只進行一次
性調查，所以研究時間較短，節省人力、物力、容易得出結論. ④在一次調查中，
可同時調查多個因素的作用. ⑤可使用病歷記錄，很少發生病例流失情況. ?
3.2 病例對照研究的缺點 ①病例對照的論證強度較差，只能爲病因研究提供重
要線索，它所得出的結論不能做爲病因學研究的最終結論. 要確定某因素是否爲疾
病的病因，還需進一步做前瞻性隊列研究或RCT試驗. ②選擇對照時，較難選擇性
別相同、年齡和其他已知對發病有影響的危險因素相似的對照. 這樣，必然會影響
兩組的均衡性. ③此方法爲回顧性調查，追溯既往的暴露史，但病例和對照對以往
回憶的廣度和深度不同，獲得結果的可靠性也不一樣. 這樣，就會造成回憶性偏倚
. 有時有些資料甚至很難透過調查詢問獲得. ④所選病例是住院病例時，這些住院
病例不能代表全部病例總體，以其他疾病患者作對照也有一定的片面性，也容易產
生偏倚. ⑤可能存在研究人員事先未能估計到的對致病效應有一定影響的其他未知
因素. 因未能對這些因素進行調查分析，所以同樣會對結果的準確性有影響. ⑥很
難做到盲法，主觀偏倚不可避免. ⑦由於不知道研究的人羣人數，因而不能計算髮
病率或死亡率，也不能計算RR值及AR值，只能近似計算比值比(OR值)，也就不能確
定研究因素與致病效應間的因果關係. ⑧混雜因素不易控制.?
3.3 病例對照研究的適用範圍 病例對照研究主要用於病因學研究，調查疾病的
致病因素或危險因素. 目前國內外醫學期刊報道最多的就是用於腫瘤的病因學研究
. 此外，病例對照研究還可用於研究藥物應用於臨牀後療效和副作用的情況. 病例
對照研究也用於疾病預後的研究. 不論病例對照研究用於什麼內容的研究，它們都
有一個共同的特點，就是在結果發生之後，如疾病的不同結局——死亡與痊癒，並
發症的有無，藥物副作用的有無等來將研究對象分爲病例和對照，作回顧性分析，
追溯產生這種結局的有關因素. 其基本研究方法同前所述.
3.4 病例對照研究論文的評價 目前，國內醫學期刊有關宏觀病因學研究的臨牀
研究數量不是很多. 其中病例對照相對其他前瞻性研究來說，具有投資少，收效快
的明顯優點，尤其是對於一些臨牀少見病的病因學研究更有意義. 所以，臨牀醫學
論文中有關病因學的研究大多數作者喜歡採用病例對照的設計方案. 本文主要根據
有關文獻報道及作者自己的體會，對病例對照研究論文提出以下20條評價原則，供
臨牀醫生和醫學期刊編輯在評閱醫學論文時參考. 這20條原則包括：①是否對所研
究的問題進行了詳細的闡述；②是否說明對照組的來源和確定方法；③是否說明病
例的來源和確定方法；④是否對從資料所得的結論進行了詳細的分析闡述；⑤是否
說明病例的排除條件；⑥是否對無應答情況進行了客觀的分析；⑦是否說明了對照
組的排除條件；⑧如果利用了配對，是否有有關匹配程序的資訊；⑨是否有有關資
料收集方法的資訊，如是採用調查員，還是採用填調查表，抑或採用查病歷，對這
些情況有無說明；⑩有無對混雜因素的可能存在進行分析說明；?B11?有無對偏
倚的可能存在進行分析說明；?B12?如果是採用調查員，是否採用了盲法；?B1
3?有無交待處理混雜作用的方法；?B14?有無對分析方法進行描述；B15?有無
對抽樣技術的描述；?B16?有無介紹所用病例是新發病例，還是現患病例；?B1
7?有無說明確定病例所用的診斷方法；?B18?是否給出可信限；?B19?有無有
關暴露的資訊(如時間、強度等)；?B20?病例與對照的診斷程序是否相同. ?
上述20條標準是病例對照研究論文中必需的不可缺少的資訊，是對研究結果的
有效性作出判斷所需的最低限度的資訊. 所以，這20條標準所包含的資訊應反映在
論文中. 研究人員在研究的設計、資料的分析及書寫論文時，都應考慮這些標準.
讀者和醫學期刊編輯在閱讀和評價病例對照研究論文時也可參考這些標準.??
4 參考文獻?
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2 Rsenberg W, Donnald A. Evidence based medicine: an approach to clin
ical problem_solving. ?Br Med J, ? 1995;310:1122?
3 王家良主編. 臨牀流行病學. 上海：上海科技出版社，1984：24
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