摘要:目的 製備阿司匹林胃內滯留漂浮微球。方法 以乙基纖維素爲載體材料，採用乳化―溶劑擴散技術製備阿司匹林微球，透過正交試驗優選製備工藝，並對微球的體外漂浮性能，包封率，載藥量，釋放度等理化性能進行考察。結果 該法所制微球形態圓整，大小較均勻，粒徑範圍45~200 μm，載藥量爲32%，包封率爲20.5%，體外12 h漂浮率爲37.6%。結論 本微球製備工藝較簡單，重現性好。體外呈現較好的漂浮性能與緩釋特性。
關鍵詞:阿司匹林; 胃漂浮微球; 乳化―溶劑擴散法; 乙基纖維素
Abstract: Objective To develop a floating oral delivery system of aspirin in hollow ods The aspirin microspheres were prepared by emulsionsolvent diffusion technique using ethyl cellulose as carrier polymer. The technology was optimized by orthogonal test. The physicochemical properties of microspheres such as buoyancy,drug loading,encapsulation efficiency and in vitro drug release were investigated. Results The prepared microspheres were spherical with a size distribution range between 45 and 200 μm. The drug loading capacity and encapsulation efficiency was found to be 32% and 20.5%,respectively. The floating rate after 12 hours was 37.6%. Conclusion He preparation technique of floating aspirin microspheres is simple and reproducible. The enhanced buoyancy and sustained in vitro release properties of the microspheres make them a potential candidate for floating drug dosage systems.
Key words:aspirin; floating oral microspheres; emulsionsolvent diffusion; ethyl cellulose
阿司匹林是具有百年曆史的傳統藥物，近年來在臨牀研究中不斷髮現其新用途，小劑量(75~160 mg/d)的阿司匹林具有較好的抗血栓作用，臨牀表現爲防治心肌梗死和缺血性腦血管疾病。阿司匹林爲弱酸性藥物，在胃及小腸上段易吸收，但對胃腸道黏膜刺激性較大，長期服用易誘發胃腸道潰瘍。本實驗以阿司匹林爲模型藥物研製多單元型胃內滯留漂浮型給藥系統(HBS)，採用乳化-溶劑擴散法制得阿司匹林乙基纖維素胃漂浮型微球。藥物分散於微球內，可避免HBS漂浮製劑在胃排空中的“全或無”效應和胃腸道轉運個體差異的缺點,減少對胃黏膜的刺激性，延長藥物在胃內的滯留時間，達到減少給藥次數，提高病人順應性與療效，降低毒副作用的目的。
1 儀器與試藥
JJ―1型定時電動攪拌機(江蘇省金壇正基儀器有限公司);UV―7501 紫外分光光度計(無錫科達儀器廠);ZPD6―B型溶出儀(上海黃海藥檢儀器廠)。阿司匹林對照品(中國藥品生物製品檢定所);乙基纖維素(廣東達濠精細化學品公司);聚乙烯醇(PVA―124，廣東汕頭市西隴化工廠);其餘試劑均爲分析純。
2 實驗方法與結果 1 阿司匹林微球的製備[4]
稱取乙基纖維素適量溶解在10 mL二氯甲烷乙醇(體積比1∶1)的混合溶劑中，將阿司匹林溶解在其中製得有機相。另取一定量的聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)溶於50 mL的水中，將有機相加入水相，在一定速度下攪拌1 h。製得的微球抽濾，水洗，40 ℃乾燥即得。
2 正交試驗設計優化製備工藝
根據預試驗結果，對轉速、投料比、乙基纖維素的濃度、PVA濃度4個因素進行考察。以微球的得率、漂浮率、包封率的綜合值爲考察指標，採用L9(34)正交表設計正交試驗優化製備工藝，見表1。試驗結果見表2，方差分析見表3。由正交試驗與方差分析結果可知，4個因素對微球的形成及理化性質影響順序爲ACDB，其中因素A，C的影響較爲顯着。最佳工藝爲A3B1C2D2，即轉速爲900 r/min，EC質量濃度爲3%(ρ)，EC與藥物質量比爲1∶2，PVA質量濃度爲0.75%(ρ)。表1 L9(34)試驗因素水平表(略)表2 正交試驗結果分析(略)
3 微球的得率測定
乾燥後的阿司匹林微球過24目篩後稱重，與藥物和載體的投料總量相比，計算微球的得率。
4 微球的漂浮率測定
稱100 mg微球，分散於300 mL,0.1 mol/L的鹽酸溶液表面，室溫放置4 h後，收集漂浮在液麪上的微球，乾燥，稱重，計算漂浮率。表3 方差分析表(略)
5 微球載藥量與包封率測定
5.1 測定波長的選擇
稱取阿司匹林對照品適量，加乙醇溶解，使成1 mg/mL，再用0.1 mol/L 氫氧化鈉溶液製成20 μg/mL溶液。照分光光度法在200~400 nm波長範圍內掃描[5]。結果顯示本品在296 nm處有最大吸收，選擇296 nm爲測定波長。按製備處方比例同法配製乙基纖維素溶液並掃描，結果表明在296 nm處幾無吸收，載體材料不干擾阿司匹林含量測定。
5.2 方法穩定性考察
將阿司匹林貯備液用0.1 mol/L NaOH稀釋成20 μg/mL溶液，放置15 min後分別於0、2、4、6、8 h測定吸收度，結果吸收度在8 h基本無變化，顯示供試品在8 h內穩定。
5.3 線性關係考察
精密取阿司匹林對照品10.0 mg，加乙醇溶解，製成1 mg/mL。精密吸取上述溶液0.25、0.5、0.75、1.0、1.25、1.5 mL，分別置於25 mL容量瓶，用0.1 mol/L NaOH溶液稀釋至刻度，以0.1 mol/L NaOH爲空白，在296 nm波長處測定吸收度，經線性迴歸，得迴歸方程：A= 0.01872ρ+0.00573,r=09997。結果表明阿司匹林在10~60 μg/mL 濃度範圍內，吸收度與濃度呈良好的線性關係。
5.4 回收率試驗
精密稱取阿司匹林對照品10、15、20 mg，分別置於10 mL容量瓶中，按處方比例加入乙基纖維素和PVA適量 ，加乙醇溶解並稀釋至刻度。精密吸取0.5 mL 至25 mL容量瓶中，用0.1 mol/L NaOH溶液稀釋至刻度，放置15 min，微孔濾膜過濾，在296 nm處測定吸收度,計算回收率，結果平均回收率爲101.4%。
5.5 微球載藥量與包封率的測定
精密稱取阿司匹林對照品15 mg至10 mL的容量瓶中，加乙醇溶解並稀釋至刻度。精密吸取0.5 mL 至25 mL容量瓶中，加0.1 mol/L NaOH稀釋至刻度，放置15 min,在296 nm處測吸收度。精密稱取自制阿司匹林微球約50 mg至10 mL容量瓶中，用乙醇稀釋至刻度製成質量濃度爲5 mg/mL的溶液。取0.5 mL至25 mL容量瓶中，加0.1 mol/L NaOH稀釋至刻度，放置15 min，微孔濾膜過濾，在296 nm處測吸收度。按下式計算阿司匹林在微球中的含量及包封率。