發佈時間： 2003-12-28 作者：王學敏 徐惠芳
自1967年Ashbaugh首次描述急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS）以來，國內 外對其流行病學和發病機制的研究取得了很大的進展。由於ARDS病因多樣，發病機制尚未完 全闡明，病理生理變化廣泛而複雜，因此至今尚無特效的治療方法，只是根據其病理生理改 變和臨牀症狀進行鍼對性或支援性的治療。目前認爲，多器官功能障礙綜合徵（MODS）是全身 炎症反應綜合徵（SIRS）、代償性抗炎反應綜合徵（CARS）或混合性抗炎反應綜合徵（MARS）發展 的結果。而ARDS實際上就是MODS在肺部的表現，在此過程中，過度炎症反應激活大量效應細 胞，並釋放炎性介質參與了肺損傷。
將亞低溫用於ARDS防治方面的研究還處於起步階段，但已經顯示出其可能具有的誘人前景。 ?
1 ARDS病理生理?
ARDS發病機制錯綜複雜，但病變主要分爲兩大部分。①呼吸功能障礙：ARDS患者肺泡-毛細血管間隙水腫，氣體交換功能障礙，同時殘存的有通氣功能的肺泡大大減少。這 不但造成機體缺氧，而且爲了維持必須的氣體交換，還帶來了與呼吸機有關的肺損傷。②肺 部的炎症反應：細胞因子大量釋放，並透過扳機樣作用觸發炎症介質的瀑布樣級聯反 應。巨噬細胞產生氧自由基、溶酶體酶等損傷血管內皮細胞和肺泡上皮細胞，而且還產生 細胞因子，促使大量中性粒細胞（PMN）向肺組織微血管內聚集。活化的PMN黏附在血管內皮細 胞表面，並引起呼吸爆發，釋放氧自由基、蛋白溶解酶、花生四烯酸代謝產物等損傷肺血管 內皮細胞，還可透過誘導釋放炎性介質，激活補體、凝血和纖溶系統等。此外，凝血和纖溶 功能紊亂致微栓子形成，透過多種機制引起肺泡毛細血管損傷，肺毛細血管通透性增加，肺 泡上皮細胞和肺血管內皮細胞凋亡也參與ARDS的發病。?
2 亞低溫抗炎機制?
亞低溫保護作用並不僅限於降低機體代謝，還透過多種機制減輕缺血-再灌注或 創傷後的繼發性損傷，如氧供需失衡、氧化反應、細胞凋亡、興奮性氨基酸釋放、腦水腫、 血-腦脊液屏障受損、白三烯生成、顱內高壓、炎性因子釋放以及PMN聚集等? 〔1〕。目前在低溫保護作用機制方面已經進行了大量廣泛而深入的研究，這些成果加 深了我們對低溫保護作用的理解，併爲其在臨牀上的應用提供了理論基礎和新的思路。?
2.1 對PMN功能的影響：很早以前，人們就發現腦損傷後損傷組織中有大 量PMN聚集。亞低溫可抑制損傷後PMN浸潤從而減輕組織損傷。Maier等〔2〕發現，創 傷後1小時的亞低溫可減少PMN 浸潤達75％，2小時後減低程度爲72％。其可能是透過保持血 -腦脊液屏障的完整性或減少相關炎性因子的釋放來抑制PMN浸潤的。亞低溫不 但減少浸潤PMN數量，還抑制其功能。PMN釋放氧自由基的能力與溫度密切相關，有報道當溫 度從37 ℃降至33 ℃時，PMN釋放的氧自由基減少4倍〔3〕。Mizuno等〔4〕的 研究顯示，將PMN孵育在35 ℃時，其吞噬能力顯著提高。作者認爲抑制神經酰胺的合成可能 是亞低溫提高PMN吞噬能力的機制之一。?
2.2 對細胞因子的影響：亞低溫可以顯著地抑制炎症早期腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）的釋放〔5〕和白介素-1β RNA（ IL-1β RNA）表達〔6〕。Marion等〔7〕發現在腦創傷後36小 時，亞低溫組IL-1β含量明顯低於常溫組，且復溫後差異依然存在。Aibiki等 〔8〕證實，亞低溫可以抑制腦損傷後IL-6升高，且作用可延續到復溫時 和復溫後。低溫降低機體的代謝率，並有可能改變一些酶等蛋白質分子的結構，降低其生物 活性，這可能是低溫抑制機體炎症因子釋放的機制之一。?
2.3 對血管通透性的影響：一般認爲血管通透性增高是由於內皮細胞內 鈣離子濃度增高導致內皮細胞收縮所致。另外在病理情況下血管內皮細胞損傷，連接破壞也 可導致通透性增高。近年來發現內皮細胞凋亡亦是原因之一。?
亞低溫可保護腦損傷、腦缺血後血-腦脊液屏障功能，降低血管通透性，減 少血中有害物質進入腦組織。氧自由基，特別是-OH可損傷毛細血管內皮細胞， 增加血-腦脊液屏障通透性。亞低溫可降低腦代謝，抑制所有的酶促反應，從而 減少氧自由基產生〔9〕。亞低溫還可顯著減輕腦水腫以及缺血-再灌注 損傷後的腎臟水腫。Maier等〔2〕報道，創傷後1小時的亞低溫可減輕腦水腫程 度達85％。?
2.4 對凋亡的影響：多種生理刺激、物理損傷可誘發凋亡。如TNF-α可直接與靶細胞上其受體結合誘發凋亡，組織缺血本身也可誘發凋亡。實驗證實局 部組織60分鐘的低溫（10 ℃）治療可直接阻斷TNF-α誘發的細胞凋亡，這可能 與低溫治療恢復毛細血管灌流、改善組織缺血有關。當然，也不能排除低溫可干擾TNF-α與其受體結合而發揮保護作用〔10〕。Maier等〔2〕在大鼠腦缺血 模型中發現，
與正常體溫組比，實驗3日後
1小時和2小時的亞低溫可分別減少腦細胞凋亡達78％和99％，而30分鐘的亞低溫對細胞凋亡 無明顯影響。有研究證實亞低溫對於壞死的細胞無影響，但顯著減少凋亡的細胞，這提示亞 低溫可特異性地抑制細胞凋亡。雖然在損傷和缺血的同時就可能觸發凋亡，但其死亡過程將 持續一段時間，這就爲亞低溫阻斷相關的生化反應過程提供了可能〔11〕。?
2.5 對凝血功能的影響：低溫可增加創傷患者術中失血量，減少血小板 數 量，抑制其功能，並提高纖溶酶活性。Gubler等〔12〕發現，雖然溫度降至35 ℃時 凝血指標已有明顯變化，但只要維持溫度於33 ℃以上，其對臨牀並無顯著影響。許多研究 亦證實亞低溫並不增加出血傾向，凝血指標也接近正常。這些都說明亞低溫對凝血功能影響 並不大。?
談到亞低溫對凝血功能影響時，我們總是習慣性地把這當作副作用之一。然而在某些病理情 況下，這反而可能成爲益處。膿毒症是ARDS最常見的誘因和首位的死因。近年來人們認識到 炎性介質可以抑制抗凝物質並激活外源性凝血系統，使膿毒症早期即處於高凝狀態而發生纖 維蛋白沉積乃至彌散性血管內凝血（DIC）。因此抗凝成爲膿毒症治療的重要方面。此外ARDS 本身也伴有凝血功能紊亂，肺部大量微栓子形成。?
2.6 其它：Westmann等〔10〕發現局部低溫可阻斷TNF-α所致的毛細血管灌流障礙，這可能是低溫抑制PMN聚集，降低毛細血管阻力所致。低溫 還可抑制血栓素生成，促進前列腺素合成從而恢復微血管灌流，保持組織結構完整性。?
黏附分子可促進PMN與內皮細胞黏附。多項研究證實亞低溫可抑制黏附分子的功能及其在白細胞和內皮細胞上的表達，從而減少PMN的`浸潤〔13〕。?
從以上我們可以看出，亞低溫主要的益處有兩方面：增強機體對缺氧的耐受性；抑制過度的 炎症反應。理論上講，對於那些既有缺血、缺氧病程，又有過度炎症反應的病變，亞低溫恰 恰可以最大限度地發揮其保護作用。臨牀上這樣的疾病很多，如ARDS、缺血-再 灌注損傷、重症胰腺炎等。亞低溫在這些疾病中的應用前景如何有待進一步研究。?
3 亞低溫在ARDS中的應用?
亞低溫可降低機體代謝，減少機體需氧量，從而減輕肺負擔，防止與呼吸機相關的肺損傷。 另一方面，亞低溫具有抑制PMN浸潤、氧自由基和細胞因子釋放、細胞凋亡、血栓形成降低 毛細血管通透性以及等諸多作用。亞低溫的這些特性，使其在急性肺損傷（ALI）或ARDS治療方面可能具有意 想不到的效果。?
1974年Flachs給一位急性呼吸衰竭（呼衰）患者做體外膜肺治療時發現，當溫度意外降到34 ℃時，患者PaO2上升；當溫度恢復到37 ℃時，PaO2又下降。作者又將亞低溫應用於 其他一些呼吸衰竭患者，成功地使他們避免了使用體外膜式氧合器（ECMO）〔14〕。此 後，又有一些病例報道對某些重危症伴有呼吸功能衰竭患者，當常規的醫療手段無效時，醫 生給患者採用亞低溫治療，患者最終活下來並恢復了健康。然而，上述這些都只是一些零散 的、無對照的病例報道，說服力並不很強。爲了驗證亞低溫對呼衰患者的影響，20世紀90年 代Villar等〔15〕進行了一項前瞻性、對照的臨牀實驗，將19位膿毒症伴發ARDS患者 隨機分爲2組，一組接受常規治療，另一組接受常規治療+亞低溫（32～35 ℃）。結果顯示 ，亞低溫能夠顯著降低患者的病死率（67％比100％，Ｐ<0.05）、心率、動脈-肺泡氧分壓差〔P?（A-a）O?2〕等，而2組間氧耗量無明顯差別， 但低溫組氧攝取量增加。上述結果說明，對於膿毒症伴發ARDS患者，亞低溫能有效提高患者 氧合能力，降低其病死率。?
改善氧供需平衡是低溫主要保護機制之一。但爲什麼低溫時機體氧耗量保持不變，而不是降 低?Gilston曾專門撰文分析這個問題。他認爲可能的機制是：雖然低溫降低了機體需氧量， 但仍然高於供氧量，故氧耗量不變，但氧債減小；低溫時面板、肌肉的血管收縮，但某些重 要器官血管可能擴張，氧耗量增加，此時總血管阻力不變，總氧耗量不變〔16〕。?
低溫時感染髮生率能否升高?作者認爲低溫可抑制內毒素刺激所致的機體過度炎症反應，從 而提高機體免疫功能，並進而增加網狀內皮系統對內毒素的清除能力。研究報告，在實驗前 ，2組各有7位患者血培養陽性，治療開始後亞低溫組有4位患者很快轉陰，而傳統治療 組只有2位患者轉陰〔15〕。此外亞低溫對凝血功能有一定的影響，它可能透過抑制 膿毒症的高凝狀態以及抑制ARDS時肺毛細血管微栓子形成而發揮保護作用。這可能是亞低溫 在一些膿毒症患者治療中取得成功的機制之一。?
在以上所有這些實驗中，亞低溫都是在常規治療手段無效時作爲一種降低機體代謝措施應用 的，其早期應用可能效果更加顯著〔16〕。但亞低溫在ARDS中的作用是否僅限於此， 能否抑制ARDS肺部炎症反應而從根本上改變ARDS的病程呢？雖然人們在亞低溫對ARDS患者氧 供需平衡方面做了部分研究工作，並取得了令人鼓舞的成果，可是在亞低溫對ARDS肺部炎症 反應的影響方面卻至今未見報道。雖然從亞低溫特性上推斷其應該能夠抑制ARDS肺部的炎症 反應，但實際效果目前仍是未知數。?
目前亞低溫對ARDS影響方面的研究仍處於起步階段，需要解決的問題很多，如對ARDS肺部炎 症反應的影響，對感染髮生率的影響，其應用的時機、方式、持續時間，併發症，預後，副 作用的防治等。其在臨牀上的實際應用效果還需透過大樣本、多中心的臨牀實驗來判斷。在 將來ARDS治療中，綜合運用機械通氣、控制性亞低溫、藥物治療可能將取得較好的療效。?
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