1、情感性精神障礙抑鬱發作。又稱內源性抑鬱症，無明顯心理社會因素而起病，病情較重，常爲精神運動遲滯；抑鬱症狀時可伴有精神病性症狀，如妄想、幻覺、自罪自責；尚有生物學方面改變，如抑鬱情緒常有晝重夜輕的節律改變，早醒性失眠，非軀體因素所致明顯體重下降；嚴重的自殺企圖或自殺未遂的歷史及家庭史，既往的雙相發作史，或3次的單相抑鬱發作史，易與抑鬱性神經症相鑑別。
2、神經衰弱。有時有抑鬱症狀，但神經衰弱臨牀表現爲主要以興奮與易疲乏爲特徵，抑鬱症狀不是首發症狀，而是繼發性症狀，很少有興趣減退、輕生觀念、自我評價過低等，抑鬱不是持久的情緒低落，易於識別。
3、精神分裂症。常有特殊的思維障礙和常見症狀如幻覺和妄想，儘管伴有抑鬱症狀，也不難與抑鬱性神經症狀相鑑別。
4、焦慮症。常伴抑鬱症狀，鑑別困難，有人甚至稱爲焦慮抑鬱綜合徵。但首先分清誰是原發症狀頗爲重要。焦慮症以焦慮症狀爲主。如果有時有急性焦慮發作，或參考焦慮、抑鬱量表的測試結果，則更易與抑鬱性神經症鑑別。
有一定的'心理社會因素作誘因，慢性起病，肯定而不太嚴重的抑鬱伴有神經症症狀，工作、交際、生活能力受影響較輕，有求治慾望，人格完整，病程持續2年以上是診斷抑鬱性神經症的主要依據。以下10項內容可作爲診斷抑鬱性神經症的參考：
（1）病前有抑鬱性格；
（2）有精神因素誘發；
（3）精神運動性抑制不明顯；
（4） 無體重減輕、厭食等生物學症狀；
（5）心境抑鬱爲主要症狀；
（6）伴有焦慮症狀；
（7）無嚴重的自責；
（8）無妄想、幻覺等精神病性症狀；
（9）有主動治療要求；
（10）以往沒有發作間歇。